Situados en el puesto quinto de la tabla, los leones saltarán al campo con la moral muy alta tras su victoria ante Osasuna por 1-2. El Athletic Club saltará al campo con la intención de conseguit la victoria, pese a que en las últimas cinco jornadas sólo ha conseguido sumar 10 puntos de los 15 en juego. Hasta el último día en Osasuna ha destacado como uno de los grandes capitanes del primer equipo, con un compromiso unificador e integrador con sus compañeros, siguiendo la línea de otros compañeros de bracelete como César Cruchaga o Patxi Puñal. Tras participaciones regulares en sus dos primeras ediciones, se adjudicó consecutivamente los siguientes cuatro campeonatos de 1904 a 1908, y fueron sus primeros títulos oficiales a nivel nacional de la única competición de tal magnitud disputada hasta entonces en el país.
El 18 de octubre, en su 122ª aparición a nivel de clubes, Messi anotó su 97º gol en la UEFA Champions League, y su número 100 en todas las competiciones de clubes de la UEFA, en una victoria por 3 a 1 en casa sobre el Olympiacos. El 16 de septiembre, se convirtió en el jugador más joven en hacer 100 apariciones en la UEFA Champions League en un empate 1-1 ante la Roma. Una semana después, Messi sufrió una lesión en la ingle en el empate 1-1 contra el Atlético de Madrid y estuvo descartado por lesión durante tres semanas. Con el nuevo entrenador y ex capitán Luis Enrique, Messi experimentó un comienzo sin lesiones en gran parte de la temporada 2014-15, lo que le permitió romper tres récords más a finales de año.
El 28 de marzo de 2019 anunció públicamente su retiro de la selección argentina, indicando que «su ciclo finalizó para alegría de muchos», en alusión a las múltiples fallas al momento de concretar goles en partidos importantes, en especial en las tres últimas finales disputadas por el seleccionado albiceleste. Tres días después, anotó dos goles y proporcionó una asistencia para llevar al Barcelona a una victoria por 6-2 contra el Real Betis en el partido inaugural de la temporada 2016-17 de La Liga.
Un tercer hat-trick, marcado ante el Espanyol el 7 de diciembre, camiseta manchester united 2023 le permitió superar a César Rodríguez como máximo goleador de todos los tiempos en el Derbi barcelonés con 12 goles. Un hat-trick anotado ante el Sevilla el 22 de noviembre lo convirtió en el máximo goleador de todos los tiempos en La Liga, ya que superó el récord de 59 años de 251 goles en liga que tenía Telmo Zarra.
Además de ser el mejor proveedor de asistencias con seis, Messi terminó la competencia como el máximo goleador con diez goles (junto a Neymar), lo que le valió la distinción de ser el primer jugador en alcanzar la máxima posición en cinco temporadas de la Liga de Campeones. El 29 de abril, Messi anotó un hat-trick en la victoria a domicilio por 4-2 sobre el Deportivo de La Coruña, en la que el Barcelona logró su 25º título de liga.
Valencia en el Camp Nou por la vigésima novena fecha de la Liga, con un resultado de 4-2 a favor del equipo blaugrana. Una semana más tarde, rompió el récord al anotar su gol número 366 en La Liga con un tiro libre en la victoria a domicilio por 4-2 contra la Real Sociedad. Después de una lesión en la rodilla, regresó a la cancha el 21 de noviembre, haciendo una aparición como suplente en la victoria del Barcelona por 4-0 sobre su rival Real Madrid en El Clásico. Hacia el final de la campaña, Messi anotó en la victoria a domicilio por 1-0 sobre el Atlético de Madrid el 17 de mayo, asegurando el título de La Liga.
El 17 de febrero, Messi alcanzó su gol número 300 en liga en la victoria por 1-3 ante el Sporting de Gijón. Aunque Messi no marcó, participó en cada uno de los goles de su equipo, especialmente en el segundo, ya que forzó una parada del portero Gianluigi Buffon, que Suárez aprovechó para el gol de la victoria. Unos días más tarde, marcó los dos goles en la victoria por 2 a 0 del Barcelona contra el Arsenal en el Emirates Stadium, en el partido de ida de los octavos de final de la UEFA Champions League 2015-16; en dicho partido, el rosarino consiguió batir a Petr Čech por primera vez en su carrera después de 6 enfrentamientos, cuando el checo era guardameta del Chelsea FC, convirtiéndose en el portero n.º 123 al cuál Messi le marca gol.
El 13 de enero de 2019, Messi anotó su gol número 400 en La Liga en su participación número 435 en la liga en una victoria por 3-0 sobre el Eibar, convirtiéndose en el primer jugador en lograr esta marca en solo una de las cinco mejores ligas de Europa. Cristiano Ronaldo en alcanzar este hito, en menos partidos, a una edad más joven y con menos tiros que su homólogo portugués. El 21 de abril, Messi marcó el segundo gol del Barcelona, el 40 de la temporada, en la victoria por 5-0 sobre el Sevilla en la final de la Copa del Rey 2018, y luego también asistió para el segundo gol de Suárez; este fue el cuarto título consecutivo del Barcelona y el trigésimo en la general.
Messi se convirtió en el segundo jugador después de Cristiano Ronaldo en alcanzar este hito de siglo, pero lo logró en 21 apariciones menos que el portugués. A pesar de sus lesiones, fue elegido segundo en el Balón de Oro, camiseta del cadiz terminando su racha de cuatro años seguidos ante Cristiano Ronaldo.
El 11 de enero de 2016, Messi ganó el Balón de Oro por quinta vez en su carrera, un récord. Una vez más terminó la temporada como el máximo goleador de La Liga, con 34 goles, lo que también lo vio ganar su quinta Bota de Oro. El conjunto de Simeone tiene ante sí el duro reto de enfrentarse al actual campeón de Europa, el Liverpool, considerado el mejor del mundo en la actualidad y que está firmando una temporada de ensueño en la Premier, en la que ya acaricia el título.
Por primera vez en cinco años, el Barcelona terminó la temporada sin un gran trofeo; fueron derrotados en la final de la Copa del Rey por el Real Madrid y perdieron la Liga en el último partido ante el Atlético de Madrid, provocando que Messi fuera abucheado por sectores de la afición en el Camp Nou. Su memorable celebración lo vio quitarse la camiseta del Barcelona y mostrársela ante los enfurecidos seguidores del Real Madrid, con su nombre y número de cara a la multitud. El 4 de marzo, marcó el gol número 600 de su carrera con un tiro libre en la victoria en casa por 1-0 sobre el Atlético de Madrid, en La Liga.